臨床試驗的設計與分析概念與方法學
1. 新葯臨床研究的分期及各期特點
臨床試驗的原則和方法——新葯臨床試驗的分期和主要內容
一、新葯臨床試驗方案設計要求
1．遵守有關的法規體系
臨床試驗應遵守有關法規和指南，如葯品管理法、葯品注冊管理辦法、新葯審批辦法、葯品臨床試驗管理辦法(附3)等。同時所有以人為對象的研究必須符合《赫爾辛基宣言》(附4)和國際醫學科學組織委員會頒布的《人體生物醫學研究國際道德指南》的道德原則，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害。法規是履行法律，具有強制性、比法律更具體、具可操作性；指南比法規更詳細具體、與法規保持一致，但指南的要求是非強制性的。
2．試驗方案的制定
試驗方案依據「重復、對照、隨機、均衡」的原則制定。實例見附錄2：莫沙必利治療功能性消化不良雙盲、雙模擬、多中心隨機對照臨床試驗
二、新葯臨床試驗的分期和主要內容
新葯臨床通常分為4期，每一期均有不同要求和目的，需要的病例數也不盡相同，表2列出了4期新葯臨床試驗的主要內容和特點。
1．新葯臨床I期
為初步的臨床葯理學及人體安全性評價，是在大量實驗室研究、試管實驗與動物實驗基礎上，將新療法開始用於人類的試驗。目的在於了解劑量反應與毒性．進行初步的安全性評價，研究人體對新葯的耐受性及葯代動力學，以提供初步的給葯方案。受試對象一般為健康志願者，在特殊情況下也選擇病人作為受試對象。方法為開放、基線對照、隨機和盲法。一般受試例數為20至30例。
2．新葯臨床II期
主要對新葯的有效性、安全性進行初步評價，確定給葯劑量。一般採用嚴格的隨機雙盲對照試驗，以平行對照為主。通常應該與標准療法進行比較，也可以使用安慰劑。我國現行法規規定，試驗組和對照組的例數都不得低於100例。需注意診斷標准、療效標準的科學性、權威性和統一性。要根據試驗目的選擇恰當的觀測指標，包括診斷指標、療效指標、安全性指標。選擇指標時，應注意其客觀性、可靠性、靈敏度、特異性、相關性和可操作性。參照臨床前試驗和Ⅰ期臨床試驗的實際情況制定葯物的劑量研究方案。應有符合倫理學要求的中止試驗的標准和個別受試對象退出試驗的標准。對不良事件、不良反應的觀測、判斷和及時處理都應作出具體規定。應有嚴格的觀測、記錄及數據管理制度。試驗結束後，對數據進行統計分析，由有關人員對葯物的安全性、有效性、使用劑量等作出初步評價和結論。
3．新葯臨床III期
為擴大的多中心隨機對照臨床試驗，旨在進一步驗證和評價葯品的有效性和安全性。試驗組例數一般不低於300例，對照組與治療組的比例不低於1：3，具體例數應符合統計學要求。可根據本期試驗的目的調整選擇受試者的標准，適當擴大特殊受試人群，進一步考察不同對象所需劑量及其依從性。
4．新葯臨床IV期
Ⅳ期臨床試驗是在新葯上市後的實際應用過程中加強監測，在更廣泛、更長期的實際應用中繼續考察療效及不良反應。可採用多形式的臨床應用和研究。Ⅳ期臨床試驗一般可不設對照組，但應在多家醫院進行，觀察例數通常不少於2000例。 本期試驗應注意考察不良反應、禁忌症、長期療效和使用時的注意事項，以便及時發現可能有的遠期副作用，並評估遠期療效。此外，還應進一步考察對患者的經濟與生活質量的影響。
表2. 新葯臨床研究分期和主要內容
分期研究類型研究目的舉例
I期人體葯理學評價耐受性；葯物動力學/葯效學的定義和描述；葯物代謝和葯物相互作用；評價葯物活性。單劑量、多劑量的耐受性研究；單劑量、多劑量的葯物動力學和/或葯效學研究；葯物相互作用研究。
II期探索治療作用研究對目標適應證的作用；為後續研究估計給葯方案；為療效確證研究(III期研究)的設計、終點、方法學提供依據使用替代或葯理學終點或臨床措施，在小范圍的精選患者中進行相對短期的最早期試驗；劑量-效應探索研究。
III期確證治療作用說明/確定療效；建立安全性資料；為利益/風險關系評價提供足夠依據以支持注冊；確立劑量-效應關系。良好的對照研究以確證療效；隨機平行的劑量-效應研究；臨床安全性研究；死亡率/發病率結果的研究；大規模試驗。
IV期臨床應用改進對葯物在一般患者、特殊患者和/或環境的利益/風險關系的認識；確定較少見的不良反應；改進劑量推薦。死亡率/發病率結果的研究；比較療效研究；其他治療終點的研究；大規模試驗；葯物經濟學研究
三、新葯臨床試驗應注意的事項
在臨床試驗的實施過程中，必須注意：
1. 設立倫理委員會並明確其職能，參試者的篩選標准，參試者的知情同意(知情同意書)，參試者人數；
2. 分配參試者到各組去的隨機化方法，隨機化編碼表的制定和管理(特別是盲底的管理)，出現緊急情況時緊急解盲的程序；
3. 對照葯物選擇(安慰劑)，療效指標的選取；
4. 隨訪計劃，不良事件的定義和處理程序；
5. 病例報告表的設計、填寫、管理；
6. 數據的核對、錄入和計算機資料庫的設計、維護和管理；
7. 出現失訪和中途退出等事件時的對策；
8. 第三方監察機構的設立和職責；
9. 中期分析計劃，中期分析解盲程序，統計分析計劃，ITT(意圖治療分析)原理，處理可疑值的操作程序；
10. 整個實施過程中所有資料的歸檔、責任人的簽名等。
2. 醫學統計學的目錄
第一章緒論
第一節醫學統計學與數學和計算機
第二節科研工作中醫學統計學的作用
第三節醫學統計學中常用的幾個基本概念
小結
第二章醫學資料的統計描述
第一節頻數分布表和頻數分布圖
第二節定量資料集中趨勢指標
第三節定量資料的離散趨勢指標
第四節分類資料的統計描述
第五節動態數列
小結
第三章正態分布及其應用
第一節正態分布的概念和特徵
第二節標准正態分布及其應用
第三節醫學參考值范圍的制定
第四節正態性判定
小結
第四章總體均數的估計與假設檢驗
第一節均數的抽樣誤差與標准誤
第二節t分布
第三節總體均數的估計
第四節假設檢驗的原理和步驟
第五節t檢驗
第六節假設檢驗的兩型錯誤
第七節假設檢驗時應注意的問題
小結
第五章方差分析
第一節完全隨機設計資料的方差分析
第二節隨機區組設計資料的方差分析
第三節析因設計資料的方差分析
第四節重復測量資料的方差分析
小結
第六章二項分布、Poisson分布及其應用
第一節二項分布的概念
第二節二項分布的應用
第三節Poisson分布的概念
第四節Poisson分布的應用
小結
第七章X^2檢驗
第一節X^2檢驗的基本思想
第二節四格表資料X^2檢驗
第三節行x列表資料的X^2檢驗
第四節率的多重比較
第五節頻數分布擬合優度的X^2檢驗
第六節四格表資料的確切概率法
第七節線性趨勢檢驗
小結
第八章基於秩的非參數檢驗
第一節配對設計符號秩檢驗
第二節完全隨機設計兩樣小比較的秩和檢驗
第三節完全隨機沒計多個樣本比較的秩和檢驗
第四節隨機區組設計資料比較的秩和檢驗
第五節多個樣本資料的兩兩比較
小結
第九章雙變數線性回歸與相關
第一節簡單線性回歸
第二節雙變數相關分析
第三節Spearman秩相關
第四節回歸與相關分析應注意的問題
小結
第十章觀察性研究設計
第十一章實驗研究設計
第十二章臨床試驗設計與分析
第十三章診斷試驗評價
第十四章多重線性回歸
第十五章logistic回歸
第十六章生存分析
第十七章醫學人口與疾病統計
第十八章傳染病監測數據的統計分析概述
第十九章綜合評價方法
第二十章醫學統計預測
第二十一章生物信息統計分析方法
第二十二章醫學論文統計結果報告
附錄一統計用表
附錄二練習題
附錄三常見統計學專業名詞英漢對照
附錄四參考文獻
……
3. 醫學在職研究生的課程設置
預防醫學與衛生事業管理
題庫課程：公共衛生導論、抽樣技術與方法、流行病學研究方法、中國特色社會主義理論與實踐研究。
非題庫課程：臨床流行病學、自然辯證法概論、統計研究、語言基礎、臨床試驗設計與分析、生物統計、生存分析、試驗設計、多元統計分析、定性數據研究方法、流行病學分支學科介紹、統計診斷、衛生經濟學評價、專業外語。
流行病與衛生統計
題庫課程：同預防醫學與衛生事業管理課程是一樣的
非題庫課程：自然辯證法概論、語言基礎、臨床流行病學、統計研究、臨床試驗設計與分析、生物統計、生存分析、試驗設計、多元統計分析、定性數據研究方法、統計診斷、從數據到結論、流行病學分支學科介紹、專業外語。
4. 臨床試驗fih臨床試驗設計的目的
摘要 按照國際人用葯物注冊技術要求協調會議(ICH)GCP指導原則中的定義，葯物臨床試驗和臨床研究為同義詞，是指任何在人體(患者或健康志願者)進行葯品的系統性研究，以證實或發現試驗葯物的臨床、葯理和/或其他葯效學方面的作用、不良反應及/或其吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定葯物的安全性和有效性。在我國，通常將一般意義上的臨床試驗加上生物等效性試驗統稱為臨床研究。
5. 如何了解臨床試驗及臨床試驗各分期
I期臨床試驗：初步的臨床葯理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對於新葯的耐受程度和葯代動力學，為制定給葯方案提供依據。
II期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價葯物對目標適應症患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設計和給葯劑量方案的確定提供依據III期臨床試驗：治療作用確證階段。
其目的是進一步驗證葯物對目標適應症患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為葯物注冊申請的審查提供充分的依據。
IV期臨床試驗：新葯上市後應用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的葯物的療效和不良反應，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系以及改進給葯劑量等。
(5)臨床試驗的設計與分析概念與方法學擴展閱讀：
①試驗開始前必須獲得國家食品葯品監督管理總局葯物臨床試驗批件。
②臨床研究方案設計，記錄表編制，SOP制定。
③倫理委員會審定I期臨床研究方案、知情同意書、病例報告表等試驗相關文件。
④研究人員培訓，I期病房的准備
⑤通過體檢初選自願受試者，然後進一步全面檢查，合格者入選。
⑥試驗開始前，對合格入選的受試者簽訂知情同意書。
⑦單次給葯耐受性試驗
⑧多次給葯耐受性試驗
⑨數據錄入與統計分析
⑩總結分析
6. 臨床試驗的內容
包括初步的臨床葯理學、人體安全性評價試驗及葯代動力學試驗，為制定給葯方案提供依據。包括：耐受性試驗：初步了解試驗葯物對人體的安全性情況，觀察人體對試驗葯物的耐受及不良反應。 葯代動力學試驗：了解人體對試驗葯物的處置，即對試驗葯物的吸收、分布、代謝、消除等情況。
① 試驗開始前必須獲得國家食品葯品監督管理總局（簡稱CFDA）葯物臨床試驗批件。
② 臨床研究方案設計，記錄表編制，SOP制定。
③倫理委員會審定I期臨床研究方案、知情同意書、病例報告表等試驗相關文件。
④研究人員培訓，I期病房的准備
⑤ 通過體檢初選自願受試者，然後進一步全面檢查，合格者入選。
⑥試驗開始前，對合格入選的受試者簽訂知情同意書。
⑦單次給葯耐受性試驗
⑧多次給葯耐受性試驗
⑨數據錄入與統計分析
⑩ 總結分析 治療作用確證階段。其目的是進一步驗證葯物對目標適應症患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為葯物注冊申請的審查提供充分的依據。試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。
Ⅲ期臨床試驗中對照試驗的設計要求原則上與Ⅱ期盲法隨機對照試驗相同，但Ⅲ期臨床的對照試驗可以設盲也可以不設盲進行隨機對照開放試驗（Randomized Controlled Open Labeled Clinical Trial）。某些葯物類別，如心血管疾病葯物往往既有近期試驗目的如觀察一定試驗期內對血壓血脂的影響，還有長期的試驗目的如比較長期治療後疾病的死亡率或嚴重並發症的發生率等，則Ⅱ期臨床試驗就不單是擴大Ⅱ期試驗的病例數，還應根據長期試驗的目的和要求進行詳細的設計，並做出周密的安排，才能獲得科學的結論。 IV期臨床試驗為新葯上市後由申請人進行的應用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的葯物的療效和不良反應、評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系以及改進給葯劑量等。
IV期臨床試驗技術特點：
① Ⅳ期臨床試驗為上市後開放試驗，不要求設對照組，但也不排除根據需要對某些適應症或某些試驗對象進行小樣 本隨機對照試驗。
② Ⅳ期臨床試驗病例數按SFDA規定，要求>2000例。
③ Ⅳ期臨床試驗雖為開放試驗，但有關病例入選標准、排除標准、退出標准、療效評價標准、不良反應評價標准、判定療效與不良反應的各項觀察指標等都可參考Ⅱ期臨床試驗的設計要求。
EAP臨床試驗（expanded access program）
EAP臨床試驗是指制葯企業為了讓患有嚴重疾病且不適合參加對照試驗的患者，在特定的條件下，能夠得到正處於臨床試驗階段的研究新葯的治療，而開展的一類臨床試驗。
絕大部分的新葯臨床試驗採用對照的設計以評估新葯的安全性和有效性。來自這些臨床試驗的數據通常可被用於決定該葯是否安全有效，並作為葯物上市申請的基本依據。但有時，病人由於自身健康狀況，年齡及其他因素不符合參加這些對照試驗的條件，或其他原因不能被入選（例如，病人居住地距離臨床研究中心過遠）。
這些患有嚴重疾病的患者有可能能從新葯的治療中獲益，但卻不能參加該葯的臨床試驗。為了使這一類的病人也能受益，美國國家葯監局FDA允許這類葯物的生產企業向那些病人提供在特定條件下獲得新葯治療的機會，稱之為「擴展的途徑」。
7. 臨床試驗方案包括哪些內容
臨床試驗方案包括以下內容
1、試驗開始前必須獲得國家食品葯品監督管理總局（簡稱CFDA）葯物臨床試驗批件。
2、 臨床研究方案設計，記錄表編制，SOP制定。
3、倫理委員會審定I期臨床研究方案、知情同意書、病例報告表等試驗相關文件。
4、研究人員培訓，I期病房的准備。
5、通過體檢初選自願受試者，然後進一步全面檢查，合格者入選。
6、試驗開始前，對合格入選的受試者簽訂知情同意書。
7、數據錄入與統計分析。
8、總結分析。
(7)臨床試驗的設計與分析概念與方法學擴展閱讀
臨床試驗方案的內容要求
1、方案必須嚴格遵守中國注冊法規要求。
2、符合法規基本要求(療效指標要選擇符合金標准和SFDA注冊要求的指標，不要選那些新的研究方向指標，注冊不是搞科研)。
3、需要與主要研究者和新審中心討論(新審中心沒有針對方案內容做嚴格要求) 避免不應有的錯誤方案的內容應該清晰和簡潔。
4、受試者的入選標准，排除標准和剔除標准，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法; 根據統計學原理計算要達到試驗預期目的所需要的病例數。
5、試驗葯品的劑型、劑量、給葯途徑、給葯方法、給葯次數、療程和有關合並用葯的規定，以及對包裝和標簽的說明。
8. 確定臨床試驗效應指標時應遵循哪些原則
臨床試驗效應指標時應遵循的原則：
臨床試驗為比較兩種或更多種診斷或治療措施提供基礎；為診斷或治療結果的正確性提供最大程度的可信性；為觀察結果的差異提出有參考意義的結論。狹義的臨床試驗指葯物，尤其是新葯在人體進行的I期到IV期新葯臨床研究，目的是獲得新葯在人體的葯代動力學參數及評價新葯臨床應用的療效、適應症和安全性。
隨機化原則
對照組設立
盲法原則
計算和應用平均指標必須注意現象總體的同質性.
用組平均數補充說明平均數.
計算和運用平均數時,要注意極端數值的影響.
在運用平均數分析時還應注意用分配數列補充說明平均數.
把平均數與典型事例相結合.
9. 為什麼要做臨床實驗
所謂葯物臨床試驗指的是在病人或者志願者身上進行的葯物研究，目的是確定試驗葯物是否有效和安全。臨床試驗是推動人類健康事業向前發展的重要手段。
臨床葯物試驗需要遵守哪些原則呢？我們在葯物臨床試驗中需要遵循三個原則：科學原則、法律法規、倫理原則。
簡單來講，就是說臨床葯物試驗必須要科學合理，必須要符合相關法律法規，必須講究倫理道德。當葯物臨床試驗的科學性、法規性與倫理性發生矛盾時，我們應把倫理問題擺在首位。為保護咱們受試者的尊嚴、安全和權益，國家規定從下面幾個方面對葯物臨床試驗倫理進行重點審查，包括研究方案的設計與實施、試驗的風險與受益、受試者的招募、知情同意書告知的信息、知情同意的過程、受試者的醫療和保護、隱私和保密、涉及弱勢群體的研究。
參加臨床葯物試驗有哪些好處呢？
從咱們患者的角度來講，參加新葯研究，可以使患者最早受益於這些新葯的治療，可能獲得好的療效，尤其對於復發難治的患者，目前已經上市的葯物沒有好的治療效果時，臨床試驗新葯是首選治療。參加臨床試驗，可以使患者經濟上受益，臨床試驗的葯物可以免費提供（這些葯物一旦上市，往往價格昂貴），參加臨床試驗的患者可以得到免費的與試驗相關的葯物及與試驗相關的各項檢查，因此可減輕患者的經濟負擔。同時，參加臨床試驗，可以接受規范的治療和隨訪，患者在研究期間獲得醫院和科室良好的醫療服務，有利於提高療效。當然，患者和其他受試者參加並配合完成本試驗，有可能會對其他患有同樣疾病的人的治療作出重大貢獻。
臨床葯物試驗的風險主要有兩部分，第一，增加新葯不一定增加療效。第二，可能會有一些既往沒有碰到過的不良反應。
大家不要太過顧慮這些風險，因為臨床研究有嚴格的政策管理規定、標準的操作流行，以及良好的全程的質量控制，最大程度的減少風險，保證受試病人的安全。實際上，一個臨床試驗的實施，是經過了嚴格的審批程序的。
為了遵循臨床葯物試驗的三大原則，保證試驗的合法性、科學性以及最大限度保障患者利益，臨床葯物試驗需要一套復雜且必要的流程。對於臨床葯物試驗的流程，大部分都是研究的申請單位與研究的實際執行單位需要做的工作。對於咱們參加臨床葯物試驗的患者，只需要與相關醫務人員做好溝通，簽訂知情同意書及相關文件後，積極配合醫生工作就行了，其中最重要的是遵醫囑按時用葯，按時做檢查，按時復診。
10. 臨床前試驗、臨床試驗、體內外實驗等區分，急急急！
你所列的為葯品上市前的研究。
臨床試驗有（在人身上實施）：1期、2期、3期、上市後研究。
臨床前研究（在動物身上實施）
細胞試驗、動物實驗、體外實驗是因觀察的對象不同而區分。即分類目的與上邊的不同。
詳細的請多讀國家局的指導原則，會幫你澄清概念。（國家食品葯品監督管理局網站上的資料庫，或使用網站上的搜索相關文章。）