葯物臨床試驗方法學

⑴ 葯物臨床試驗設計有幾種統計方法各有什麼優缺點

王見定教授挑戰逗生命科學突破獎地
（三）申報逗生命科學突破獎地的理由 作為統計學突破的又一最大受益者（它與經濟學並列），非生命科學莫屬。生命科學簡單地可以定義為：它是系統闡述與生命特徵有關的重大課題的科學。醫學是針對人進行生命特徵研究的科學，從這點意義上講，醫學是生命科學的一個最主要的組成部分。每一個學習生物或醫學的人都會發現統計學貫串了生物學與醫學的整個過程。
一般認為最早的記錄是1348年歐洲一半人死於黑死病（鼠疫）；第一世界大戰時爆發的西班牙流行性感冒，幾個月內帶走2000萬人的生命，一年時間內，全球范圍內5000萬到一億人死於此疫（HINI禽流感）......到1859年達爾文完成了《物種起源》，1865年孟德爾完成的《植物雜交試驗》，1889年高爾頓完成的《自然遺傳》，1916年皮爾遜完成的《數學對進化論的貢獻》，1925年費希爾完成的《研究人員用統計方法》，......這些都是早、中期運用統計學進行生命科學研究的典範。到了20世紀50年代，遺傳物質DNA螺旋結構的發現，整個試驗過程處處使用了現代統計學方法，開創了從分子水平研究生命活動的新紀元。進一步對基因的檢驗以及基因檢測結果能告訴你有多高的風險患上某種疾病，而且正確指導你合理用葯，均應用了現代統計學的基本方法。最後，我們注意到各種病毒、病菌的發現，生存原理、控制方法以及相應的各種葯物的研發、各種疾病相關指標的測定無一不是採用了各種統計學方法......
一句話，統計學是生命科學的生命線，離開了統計學，生命科學不得生存和發展。逗社會統計學與數理統計學統一理論地作為統計學的最新理論，必將全面提升生命科學的水平，當然完全達到了挑戰逗生命科學突破獎地的水準。

⑵ 葯物臨床試驗的分期試驗

初步的臨床葯理學及人體安全性評價試驗，為新葯人體試驗的起始期，又稱為早期人體試驗。I期臨床試驗包括耐受性試驗和葯代動力學研究，一般在健康受試者中進行。其目的是研究人體對葯物的耐受程度，並通過葯物代謝動力學研究，了解葯物在人體內的吸收、分布、消除的規律，為制定給葯方案提供依據，以便進一步進行治療試驗。
人體耐受性試驗(clinical tolerance test) 是在經過詳細的動物實驗研究的基礎上，觀察人體對該葯的耐受程度，也就是要找出人體對新葯的最大耐受劑量及其產生的不良反應，是人體的安全性試驗，為確定II期臨床試驗用葯劑量提供重要的科學依據。
人體葯代動力學研究( clinical pharmacokinetics) 是通過研究葯物在人體內的吸收、分布、生物轉化及排泄過程的規律，為II 期臨床試驗給葯方案的制訂提供科學的依據。人體葯代動力學觀察的是葯物及其代謝物在人體內的含量隨時間變化的動態過程，這一過程主要通過數學模型和統計學方法進行定量描述。葯代動力學的基本假設是葯物的葯效或毒性與其所達到的濃度（如血液中的濃度）有關。
I 期臨床試驗一般從單劑量開始，在嚴格控制的條件下，給少量試驗葯物於少數（10〜100例）經過謹慎選擇和篩選出的健康志願者(對腫瘤葯物而言通常為腫瘤病人），然後仔細監測葯物的血液濃度、排泄性質和任何有益反應或不良作用，以評價葯物在人體內的葯代動力學和耐受性。通常要求志願者在研究期間住院，每天對其進行24h的密切監護。隨著對新葯的安全性了解的增加，給葯的劑量可逐漸提高，並可以多劑量給葯。 II期臨床試驗為治療作用初步評價階段。其目的是初步評價葯物對目標適應症患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設計和給葯劑量方案的確定提供依據。此階段的研究設計可以根據具體的研究目的，採用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。
本期臨床研究重點在於葯物的安全性和療效。應用安慰劑或已上市葯物作為對照葯物對新葯的療效進行評價，在此過程中對疾病的發生發展過程對葯物療效的影響進行研究；確定III期臨床試驗的給葯劑量和方案；獲得更多的葯物安全性方面的資料。 治療作用確證階段。其目的是進一步驗證葯物對目標適應症患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為葯物注冊申請的審查提供充分的依據。試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。
本期試驗的樣本量要遠大於比前兩期試驗，更多樣本量有助於獲取更豐富的葯物安全性和療效方面的資料，對葯物的益處/風險進行評估，為產品獲批上市提供支撐。
該期試驗一般為具有足夠樣本量的隨機化盲法對照試驗（random control trial, RCT)。臨床試驗將對試驗葯物與安慰劑（不含活性物質）或已上市葯品的有關參數進行比較。試驗結果應當具有可重復性。
III期臨床試驗的目標是：
· 增加患者接觸試驗葯物的機會，既要增加受試者的人數，還要增加受試者用葯的時間；
· 對不同的患者人群確定理想的用葯劑量方案；
· 評價試驗葯物在治療目標適應症時的總體療效和安全性。
該階段是臨床研究項目的最繁忙和任務最集中的部分。 一種新葯在獲准上市後，仍然需要進行進一步的研究，在廣泛使用條件下考察其療效和不良反應。上市後的研究在國際上多數國家稱為「 IV期臨床試驗」。
在上市前進行的前三期臨床試驗是對較小范圍、特殊群體的病人進行的葯品評價，病人是經過嚴格選擇和控制的，因此有很多例外。而上市後，許多不同類型的病人將接受該葯品的治療。所以很有必要重新評價葯品對大多數病人的療效和耐受性。在上市後的IV期臨床研究中，數以千計的經該葯品治療的病人的研究數據被收集並進行分析。在上市前的臨床研究中因發生率太低而沒有被發現的不良反應就可能被發現。這些數據將支持臨床試驗中巳得到的數據，可以使葯廠讓醫生能夠更好地和更可靠地認識到該葯品對「普通人群」 的治療受益-風險比。
正規的IV期臨床試驗是葯品監管部門所要求的，其研究結果要求向葯品監管部門報告。但是新葯的開發廠商，特別是其市場拓展或銷售為了促銷的目的往往會組織一些所謂的播種研究（seeding study)或市場研究(marketing trial), 主要目的是通過這些研究讓更多的醫生了解其新產品並鼓勵醫生處方，為此，他們經常要將剛上市新葯和同類競爭葯品相比較，這樣的研究往往在試驗方案設計、實施及研究結果評價和報道上不夠規范和科學，在許多國家是被葯品法規明令禁止的。
進行上市後研究的另一目的是進一步拓寬葯品的適應症范圍。在產品許可證中清楚地限定了葯品的適應症，該葯品也可能用於除此之外的其他適應症，但必須首先有臨床試驗的數據。例如，一種治療關節炎疼痛的新葯，可進行用其治療運動損傷、背痛、普通疼痛等的臨床試驗來拓寬其適應症范圍。如果這些試驗表明在治療這些病症時確實有效，那麼就可以申請增加該葯品的適應症。這種研究就拓寬了葯品的使用范圍，從而可以增加該葯品潛在的市場和銷售額。在有的國家將這種新適應症的臨床研究也歸為「 IV期臨床試驗」 ，但也有國家將其稱為「III期臨床試驗B」 (Phase IIIB) , 那麼相應的第一適應症的III期臨床試驗就被稱為「 III期臨床試驗A」 (Phase IIIA)。 用生物利用度研究的方法，以葯代動力學參數為指標，比較同一種葯物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成份吸收程度和速度有無統計學差異的人體試驗。

⑶ 如何進行葯物的臨床試驗

進行葯物臨床試驗必須有充分的科學依據。在進行人體試驗前，必須周密考慮該試驗的目的及要解決的問題，應權衡對受試者和公眾健康預期的受益及風險，預期的受益應超過可能出現的損害。選擇臨床試驗方法必須符合科學和倫理要求。
進行臨床試驗前，必須提供試驗葯物的臨床前研究資料，包括處方組成、製造工藝和質量檢驗結果。所提供的臨床前資料必須符合進行相應各期臨床試驗的要求，同時還應提供試驗葯物已完成和其它地區正在進行與臨床試驗有關的有效性和安全性資料。臨床試驗葯物的制備，應當符合《葯品生產質量管理規范》。
所有研究者都應具備承擔該項臨床試驗的專業特長、資格和能力，並經過培訓。臨床試驗開始前，研究者和申辦者應就試驗方案、試驗的監查、稽查和標准操作規程以及試驗中的職責分工等達成書面協議。
奧咨達醫療器械咨詢機構

⑷ 什麼是葯物臨床試驗，試驗目的是什麼

葯物臨床試驗是葯物上市之前必不可少的步驟，它是為了確證葯物的有效性和安全性。由於葯物臨床試驗的方法、手段、目的的特殊性，它必須遵循倫理道德原則、科學性原則、GCP與現行法律法規三項基本原則。而且葯物臨床試驗必須有充分的科學依據。在進行人體試驗前，必須周密考慮該試驗的目的及要解決的問題，應權衡對受試者和公眾健康預期的受益及風險，預期的受益應超過可能出現的損害。選擇臨床試驗方法必須符合科學和倫理要求。

葯物臨床試驗一般分為I、II、III、IV期臨床試驗。
I期臨床試驗：初步的臨床葯理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對於新葯的耐受程度和新葯在人體內的葯代動力學過程，為制定給葯方案提供依據。
II期臨床試驗：初步評價葯物對目標適應症患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設計和給葯劑量方案的確定提供依據。此階段的研究設計可以根據具體的研究目的，採用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗，由葯物臨床試驗機構進行臨床試驗。
III期臨床試驗：是Ⅱ期臨床試驗的延續，目的是進一步驗證葯物對目標適應症患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為葯物注冊申請獲得批准提供充分的依據。試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。
IV期臨床試驗：新葯上市後由申請人自主進行的應用研究階段，也稱上市後監察。其目的是考察在廣泛使用條件下的葯物的療效、適應證與不良反應情況;評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系;改進給葯劑量，指導臨床合理用葯。

⑸ 葯品的臨床評價方法與應用

葯品的臨床評價是對葯品在治療效果、不良反應、用葯方案、貯存穩定性及葯品經濟學等方面進行實事求是的評估。

葯品的臨床評價可分為兩個階段，即上市前評價、上市後葯品臨床在評價階段。

一、治療葯物評價

1、治療葯物有效性評價

（1）新葯臨床評價的分期

【1】Ⅰ期臨床試驗：初步的臨床葯理學及人體安全性評價試驗階段。

【2】Ⅱ期臨床試驗：治療作用的初步評價階段。

【3】Ⅲ期臨床試驗：新葯獲得批准生產後進行的擴大化臨床試驗階段。

【4】Ⅳ期臨床試驗：上市後臨床葯品再評價階段。試驗樣本數常見病例不少於2000例。

（2）新葯四期臨床評價的局限性

【1】病例數目少

【2】觀察時間短

【3】特殊人群未納入

【4】考察不全面

【5】管理有漏洞

（3）上市後葯品臨床再評價

上市後再評價主要遵循循證醫學的方法：

【1】實用性和對比性

【2】公正性和科學性

（4）循證醫學與葯品再評價

循證醫學的核心思想是醫療決策應盡量以客觀的研究結果為依據。循證醫學的實踐既重視個人臨床經驗又強調採用現有的、最科學的研究依據。

2、治療葯物的安全性評價

（1）葯品上市前的安全性信息

包括葯品的毒理學、致癌、致畸和生殖毒性、不良反應、禁忌症，新葯臨床試驗期間，用葯單一，用於特定目標人群和針對唯一的適應症，對於出現的不良事件較好歸因。

（2）葯品上市後的安全性信息

可來自上市後大范圍用葯的研究，包括特殊人群（妊娠期及哺乳期婦女、兒童、老年及肝腎功能損害患者等）用葯，葯物相互作用，葯物過量及人種間安全性差異等。

3、葯物經濟學評價

（1）葯物經濟學定義

是通過成本分析對比不同葯物治療方案或葯物治療方案與其他治療方案的優劣，設計合理的臨床葯學服務方案，保證有限的社會衛生保健資源發揮最大的作用。

（2）葯物經濟學評價方法

【1】最小成本分析

【2】成本-效益分析

【3】成本-效果分析

【4】成本-效用分析

4、質量評價

一個安全、有效、穩定、經濟的葯品，其基本前提必須是質量合格。

控制葯品質量的標准一般包括法定標准、企業標准和研究應用標准三類。

葯品生產是將物料加工轉換成產品的一系列過程，產品質量基於物料的質量，形成於葯品生產的全過程。

二、葯物基因組學

1、葯物基因組學基本概念

是以葯物效應及安全性為目標，研究各種基因突變與葯效及安全性的關系。

2、在個體化給葯中的應用

基因檢測可找到被測者的DNA中存在哪些疾病的易感基因。還可能明確知道我們正確的用葯，提高葯物的有效性，避免不良反應的發生。

三、循證醫學與葯物治療

1、循證醫學的基本知識

循證醫學評價是針對某一具體問題，按照規定的方法對現有的相關信息證據進行收集、歸類、分析，並形成一個系統的評價結果的過程。

循證醫學強調任何醫療決策應建立在最佳科學研究證據基礎上。

臨床證據主要來自大樣本的隨機對照臨床試驗（RCT）和系統性評價或薈萃分析。

2、循證醫學的證據分級

推薦強度分為A~D級：

A、結果一致的Ⅰ級臨床研究結論

B、結果一致的Ⅱ、Ⅲ級臨床研究結論或Ⅰ級臨床研究結論

C、Ⅳ級臨床研究結論或Ⅱ、Ⅲ級臨床研究結論的推論

D、Ⅴ級臨床研究的結論或任何級別多個研究有矛盾或不確定的結論

3、循證醫學實踐

循證醫學正在改變著許多醫師多年來形成的單憑書本和經驗進行診治到底習慣和行為。

各國政府的衛生行政機構和葯品監管機構在制定各種疾病的防止指南、國家基本葯物目錄、非處方葯目錄醫療保險目錄等以及葯品篩選與淘汰時都要參考循證醫學的研究結果。

⑹ 葯物臨床試驗必須遵循哪些基本原則

1、隨機化原則

隨機化是臨床科研的重要方法和基本原則之一在科研設計中，隨機化方法包括兩種形式。

第一隨機抽樣：指被研究的對象從被研究的目標人群中選出，藉助於隨機抽樣的方法，使目標人群中的每一個體都有同樣的機會被選擇作為研究對象。

第二，隨機分組：將隨機抽樣的樣本（或連續的非隨機抽樣的樣本）應用隨機化分組的方法，使其都有同等機會進入「試驗組」或「對照組」接受相應的試驗處理。

這樣就能使組間的若干已知的或未知的影響因素基本一致，使能被測量和不能被測量的因素基本相等，平衡了混雜因素，減少了偏倚的干擾，增強組間的可比性。

二、對照組設立

臨床試驗的目的是評價某種葯物或治療措施的療效，必須設立對照組。因為臨床治療中所獲得的療效可能由葯物引起，也可能是非葯物的因素如休息、疾病或症狀自愈等。

三、盲法原則

在臨床試驗中，如果試驗的研究者或受試者都不知道試驗對象分配所在組，接受的是試驗措施還是對照措施，這種試驗方法稱為盲法試驗。盲法還用於對研究資料的分析與報告盲法是為了有效地避免研究者或者受試者的測量性偏倚和主觀偏見。

(6)葯物臨床試驗方法學擴展閱讀：

葯物臨床試驗是確證新葯有效性和安全性必不可少的步驟。進行葯物臨床試驗需要多種專業技術人員的合作。一個好的臨床研究隊伍不僅應包括醫學、葯學、葯理學、生物學、生物統計學等專業人員，還應包括非醫學專業的但富有經驗的文檔管理人員。

為了充分發揮這些人員的作用，他們應當充分了解葯物臨床試驗的研究過程和有關的法規、標准和原則。

⑺ 葯物臨床試驗

法律分析：葯物臨床試驗是指任何在人體（病人或健康志願者）進行的葯物的系統性研究，以證實或發現試驗葯物的臨床、葯理和/或其他葯效學方面的作用、不良反應和/或吸收、分布、代謝及排泄，目的是確定試驗葯物的安全性和有效性。葯物臨床試驗一般分為I、II、III、IV期臨床試驗和葯物生物等效性試驗以及人體生物利用度。

法律依據：《中華人民共和國葯物管理法》 第七條 從事葯品研製、生產、經營、使用活動，應當遵守法律、法規、規章、標准和規范，保證全過程信息真實、准確、完整和可追溯。