药物临床试验方法学

⑴ 药物临床试验设计有几种统计方法各有什么优缺点

王见定教授挑战逗生命科学突破奖地
（三）申报逗生命科学突破奖地的理由 作为统计学突破的又一最大受益者（它与经济学并列），非生命科学莫属。生命科学简单地可以定义为：它是系统阐述与生命特征有关的重大课题的科学。医学是针对人进行生命特征研究的科学，从这点意义上讲，医学是生命科学的一个最主要的组成部分。每一个学习生物或医学的人都会发现统计学贯串了生物学与医学的整个过程。
一般认为最早的记录是1348年欧洲一半人死于黑死病（鼠疫）；第一世界大战时爆发的西班牙流行性感冒，几个月内带走2000万人的生命，一年时间内，全球范围内5000万到一亿人死于此疫（HINI禽流感）......到1859年达尔文完成了《物种起源》，1865年孟德尔完成的《植物杂交试验》，1889年高尔顿完成的《自然遗传》，1916年皮尔逊完成的《数学对进化论的贡献》，1925年费希尔完成的《研究人员用统计方法》，......这些都是早、中期运用统计学进行生命科学研究的典范。到了20世纪50年代，遗传物质DNA螺旋结构的发现，整个试验过程处处使用了现代统计学方法，开创了从分子水平研究生命活动的新纪元。进一步对基因的检验以及基因检测结果能告诉你有多高的风险患上某种疾病，而且正确指导你合理用药，均应用了现代统计学的基本方法。最后，我们注意到各种病毒、病菌的发现，生存原理、控制方法以及相应的各种药物的研发、各种疾病相关指标的测定无一不是采用了各种统计学方法......
一句话，统计学是生命科学的生命线，离开了统计学，生命科学不得生存和发展。逗社会统计学与数理统计学统一理论地作为统计学的最新理论，必将全面提升生命科学的水平，当然完全达到了挑战逗生命科学突破奖地的水准。

⑵ 药物临床试验的分期试验

初步的临床药理学及人体安全性评价试验，为新药人体试验的起始期，又称为早期人体试验。I期临床试验包括耐受性试验和药代动力学研究，一般在健康受试者中进行。其目的是研究人体对药物的耐受程度，并通过药物代谢动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定给药方案提供依据，以便进一步进行治疗试验。
人体耐受性试验(clinical tolerance test) 是在经过详细的动物实验研究的基础上，观察人体对该药的耐受程度，也就是要找出人体对新药的最大耐受剂量及其产生的不良反应，是人体的安全性试验，为确定II期临床试验用药剂量提供重要的科学依据。
人体药代动力学研究( clinical pharmacokinetics) 是通过研究药物在人体内的吸收、分布、生物转化及排泄过程的规律，为II 期临床试验给药方案的制订提供科学的依据。人体药代动力学观察的是药物及其代谢物在人体内的含量随时间变化的动态过程，这一过程主要通过数学模型和统计学方法进行定量描述。药代动力学的基本假设是药物的药效或毒性与其所达到的浓度（如血液中的浓度）有关。
I 期临床试验一般从单剂量开始，在严格控制的条件下，给少量试验药物于少数（10〜100例）经过谨慎选择和筛选出的健康志愿者(对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人），然后仔细监测药物的血液浓度、排泄性质和任何有益反应或不良作用，以评价药物在人体内的药代动力学和耐受性。通常要求志愿者在研究期间住院，每天对其进行24h的密切监护。随着对新药的安全性了解的增加，给药的剂量可逐渐提高，并可以多剂量给药。 II期临床试验为治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。
本期临床研究重点在于药物的安全性和疗效。应用安慰剂或已上市药物作为对照药物对新药的疗效进行评价，在此过程中对疾病的发生发展过程对药物疗效的影响进行研究；确定III期临床试验的给药剂量和方案；获得更多的药物安全性方面的资料。 治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。
本期试验的样本量要远大于比前两期试验，更多样本量有助于获取更丰富的药物安全性和疗效方面的资料，对药物的益处/风险进行评估，为产品获批上市提供支撑。
该期试验一般为具有足够样本量的随机化盲法对照试验（random control trial, RCT)。临床试验将对试验药物与安慰剂（不含活性物质）或已上市药品的有关参数进行比较。试验结果应当具有可重复性。
III期临床试验的目标是：
· 增加患者接触试验药物的机会，既要增加受试者的人数，还要增加受试者用药的时间；
· 对不同的患者人群确定理想的用药剂量方案；
· 评价试验药物在治疗目标适应症时的总体疗效和安全性。
该阶段是临床研究项目的最繁忙和任务最集中的部分。 一种新药在获准上市后，仍然需要进行进一步的研究，在广泛使用条件下考察其疗效和不良反应。上市后的研究在国际上多数国家称为“ IV期临床试验”。
在上市前进行的前三期临床试验是对较小范围、特殊群体的病人进行的药品评价，病人是经过严格选择和控制的，因此有很多例外。而上市后，许多不同类型的病人将接受该药品的治疗。所以很有必要重新评价药品对大多数病人的疗效和耐受性。在上市后的IV期临床研究中，数以千计的经该药品治疗的病人的研究数据被收集并进行分析。在上市前的临床研究中因发生率太低而没有被发现的不良反应就可能被发现。这些数据将支持临床试验中巳得到的数据，可以使药厂让医生能够更好地和更可靠地认识到该药品对“普通人群” 的治疗受益-风险比。
正规的IV期临床试验是药品监管部门所要求的，其研究结果要求向药品监管部门报告。但是新药的开发厂商，特别是其市场拓展或销售为了促销的目的往往会组织一些所谓的播种研究（seeding study)或市场研究(marketing trial), 主要目的是通过这些研究让更多的医生了解其新产品并鼓励医生处方，为此，他们经常要将刚上市新药和同类竞争药品相比较，这样的研究往往在试验方案设计、实施及研究结果评价和报道上不够规范和科学，在许多国家是被药品法规明令禁止的。
进行上市后研究的另一目的是进一步拓宽药品的适应症范围。在产品许可证中清楚地限定了药品的适应症，该药品也可能用于除此之外的其他适应症，但必须首先有临床试验的数据。例如，一种治疗关节炎疼痛的新药，可进行用其治疗运动损伤、背痛、普通疼痛等的临床试验来拓宽其适应症范围。如果这些试验表明在治疗这些病症时确实有效，那么就可以申请增加该药品的适应症。这种研究就拓宽了药品的使用范围，从而可以增加该药品潜在的市场和销售额。在有的国家将这种新适应症的临床研究也归为“ IV期临床试验” ，但也有国家将其称为“III期临床试验B” (Phase IIIB) , 那么相应的第一适应症的III期临床试验就被称为“ III期临床试验A” (Phase IIIA)。 用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。

⑶ 如何进行药物的临床试验

进行药物临床试验必须有充分的科学依据。在进行人体试验前，必须周密考虑该试验的目的及要解决的问题，应权衡对受试者和公众健康预期的受益及风险，预期的受益应超过可能出现的损害。选择临床试验方法必须符合科学和伦理要求。
进行临床试验前，必须提供试验药物的临床前研究资料，包括处方组成、制造工艺和质量检验结果。所提供的临床前资料必须符合进行相应各期临床试验的要求，同时还应提供试验药物已完成和其它地区正在进行与临床试验有关的有效性和安全性资料。临床试验药物的制备，应当符合《药品生产质量管理规范》。
所有研究者都应具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力，并经过培训。临床试验开始前，研究者和申办者应就试验方案、试验的监查、稽查和标准操作规程以及试验中的职责分工等达成书面协议。
奥咨达医疗器械咨询机构

⑷ 什么是药物临床试验，试验目的是什么

药物临床试验是药物上市之前必不可少的步骤，它是为了确证药物的有效性和安全性。由于药物临床试验的方法、手段、目的的特殊性，它必须遵循伦理道德原则、科学性原则、GCP与现行法律法规三项基本原则。而且药物临床试验必须有充分的科学依据。在进行人体试验前，必须周密考虑该试验的目的及要解决的问题，应权衡对受试者和公众健康预期的受益及风险，预期的受益应超过可能出现的损害。选择临床试验方法必须符合科学和伦理要求。

药物临床试验一般分为I、II、III、IV期临床试验。
I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和新药在人体内的药代动力学过程，为制定给药方案提供依据。
II期临床试验：初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验，由药物临床试验机构进行临床试验。
III期临床试验：是Ⅱ期临床试验的延续，目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。
IV期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段，也称上市后监察。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效、适应证与不良反应情况;评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系;改进给药剂量，指导临床合理用药。

⑸ 药品的临床评价方法与应用

药品的临床评价是对药品在治疗效果、不良反应、用药方案、贮存稳定性及药品经济学等方面进行实事求是的评估。

药品的临床评价可分为两个阶段，即上市前评价、上市后药品临床在评价阶段。

一、治疗药物评价

1、治疗药物有效性评价

（1）新药临床评价的分期

【1】Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验阶段。

【2】Ⅱ期临床试验：治疗作用的初步评价阶段。

【3】Ⅲ期临床试验：新药获得批准生产后进行的扩大化临床试验阶段。

【4】Ⅳ期临床试验：上市后临床药品再评价阶段。试验样本数常见病例不少于2000例。

（2）新药四期临床评价的局限性

【1】病例数目少

【2】观察时间短

【3】特殊人群未纳入

【4】考察不全面

【5】管理有漏洞

（3）上市后药品临床再评价

上市后再评价主要遵循循证医学的方法：

【1】实用性和对比性

【2】公正性和科学性

（4）循证医学与药品再评价

循证医学的核心思想是医疗决策应尽量以客观的研究结果为依据。循证医学的实践既重视个人临床经验又强调采用现有的、最科学的研究依据。

2、治疗药物的安全性评价

（1）药品上市前的安全性信息

包括药品的毒理学、致癌、致畸和生殖毒性、不良反应、禁忌症，新药临床试验期间，用药单一，用于特定目标人群和针对唯一的适应症，对于出现的不良事件较好归因。

（2）药品上市后的安全性信息

可来自上市后大范围用药的研究，包括特殊人群（妊娠期及哺乳期妇女、儿童、老年及肝肾功能损害患者等）用药，药物相互作用，药物过量及人种间安全性差异等。

3、药物经济学评价

（1）药物经济学定义

是通过成本分析对比不同药物治疗方案或药物治疗方案与其他治疗方案的优劣，设计合理的临床药学服务方案，保证有限的社会卫生保健资源发挥最大的作用。

（2）药物经济学评价方法

【1】最小成本分析

【2】成本-效益分析

【3】成本-效果分析

【4】成本-效用分析

4、质量评价

一个安全、有效、稳定、经济的药品，其基本前提必须是质量合格。

控制药品质量的标准一般包括法定标准、企业标准和研究应用标准三类。

药品生产是将物料加工转换成产品的一系列过程，产品质量基于物料的质量，形成于药品生产的全过程。

二、药物基因组学

1、药物基因组学基本概念

是以药物效应及安全性为目标，研究各种基因突变与药效及安全性的关系。

2、在个体化给药中的应用

基因检测可找到被测者的DNA中存在哪些疾病的易感基因。还可能明确知道我们正确的用药，提高药物的有效性，避免不良反应的发生。

三、循证医学与药物治疗

1、循证医学的基本知识

循证医学评价是针对某一具体问题，按照规定的方法对现有的相关信息证据进行收集、归类、分析，并形成一个系统的评价结果的过程。

循证医学强调任何医疗决策应建立在最佳科学研究证据基础上。

临床证据主要来自大样本的随机对照临床试验（RCT）和系统性评价或荟萃分析。

2、循证医学的证据分级

推荐强度分为A~D级：

A、结果一致的Ⅰ级临床研究结论

B、结果一致的Ⅱ、Ⅲ级临床研究结论或Ⅰ级临床研究结论

C、Ⅳ级临床研究结论或Ⅱ、Ⅲ级临床研究结论的推论

D、Ⅴ级临床研究的结论或任何级别多个研究有矛盾或不确定的结论

3、循证医学实践

循证医学正在改变着许多医师多年来形成的单凭书本和经验进行诊治到底习惯和行为。

各国政府的卫生行政机构和药品监管机构在制定各种疾病的防止指南、国家基本药物目录、非处方药目录医疗保险目录等以及药品筛选与淘汰时都要参考循证医学的研究结果。

⑹ 药物临床试验必须遵循哪些基本原则

1、随机化原则

随机化是临床科研的重要方法和基本原则之一在科研设计中，随机化方法包括两种形式。

第一随机抽样：指被研究的对象从被研究的目标人群中选出，借助于随机抽样的方法，使目标人群中的每一个体都有同样的机会被选择作为研究对象。

第二，随机分组：将随机抽样的样本（或连续的非随机抽样的样本）应用随机化分组的方法，使其都有同等机会进入“试验组”或“对照组”接受相应的试验处理。

这样就能使组间的若干已知的或未知的影响因素基本一致，使能被测量和不能被测量的因素基本相等，平衡了混杂因素，减少了偏倚的干扰，增强组间的可比性。

二、对照组设立

临床试验的目的是评价某种药物或治疗措施的疗效，必须设立对照组。因为临床治疗中所获得的疗效可能由药物引起，也可能是非药物的因素如休息、疾病或症状自愈等。

三、盲法原则

在临床试验中，如果试验的研究者或受试者都不知道试验对象分配所在组，接受的是试验措施还是对照措施，这种试验方法称为盲法试验。盲法还用于对研究资料的分析与报告盲法是为了有效地避免研究者或者受试者的测量性偏倚和主观偏见。

(6)药物临床试验方法学扩展阅读：

药物临床试验是确证新药有效性和安全性必不可少的步骤。进行药物临床试验需要多种专业技术人员的合作。一个好的临床研究队伍不仅应包括医学、药学、药理学、生物学、生物统计学等专业人员，还应包括非医学专业的但富有经验的文档管理人员。

为了充分发挥这些人员的作用，他们应当充分了解药物临床试验的研究过程和有关的法规、标准和原则。

⑺ 药物临床试验

法律分析：药物临床试验是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行的药物的系统性研究，以证实或发现试验药物的临床、药理和/或其他药效学方面的作用、不良反应和/或吸收、分布、代谢及排泄，目的是确定试验药物的安全性和有效性。药物临床试验一般分为I、II、III、IV期临床试验和药物生物等效性试验以及人体生物利用度。

法律依据：《中华人民共和国药物管理法》 第七条 从事药品研制、生产、经营、使用活动，应当遵守法律、法规、规章、标准和规范，保证全过程信息真实、准确、完整和可追溯。